L'histoire continue là où la première saison s'est arrêtée quelques mois plus tard. Yuokai Gakuen a été réparé et le nouveau semestre est en cours. Tsukune et gang sont de retour, et plus puissants que jamais. La véritable identité d'Anti-Thesis est soulagée. Avec de nouveaux adversaires qui se profilent à l'horizon, et quelque chose de beaucoup plus sinistre que celui auquel le gang n'a jamais été confronté.
Tsukune se bat avec le monstre à l'intérieur de lui. Avec l'aide de Moka, Mizore, Kurumu, Ruby et Yukari. Tsukune s'entraîne pour contrôler son sang de vampire et la force de protéger ce qui lui est cher.
La nouvelle saison se concentre davantage sur les filles, leur passé et leurs familles. De nouveaux affrontements les attendent. De nouveaux amis et alliés les rejoindront à leurs côtés. Ensemble, ils découvriront les secrets du chapelet de Moka, et sa lignée…
